Knochenmetastasen

Abbildung 1: Konfokalmikroskopische Immunoflurescence Aufnahme metastatischer Krebszellen 

Knochenmetastasen sind die häufigste Form von Metastasen beim Prostatakarzinom. Insbesondere der hochgradige (Gleason Score >=8) Prostatakrebs metastasiert in über der Hälfte der Fälle in die Knochen. Auch bei früher Erkennung sind Operationen und/oder Strahlentherapien der Prostata kein Schutz gegen ein erneutes Krebswachstum, sogenannte Rezidive, Lymphkonten- und Knochenmetastasen.

Zwei neue schonende Methoden zur lokalen Behandlung von Knochenkrebs stehen nun mit der Elektrochemotherapie (ECT) und der Irreversiblen Elektroporation (IRE, NanoKnife®) zur Verfügung. Beide Methoden zerstören den Krebs mit Hilfe starker elektrischer Felder, ohne die Notwendigkeit einer Bestrahlung, unter Schonung umgebender Organe und der Knochenstruktur. Die präzise Steuerung dieser Therapien erfolgt mit Hilfe eines durch Infrarotsensoren, Magnetresonanz- (MRT) und 3D-Computer-Tomographie (CT) erzeugten virtuellen Raum, in dem die Operateure in den Patienten hineinschauen können.

 

Diagnose: Knochenmetastasen von Prostatakrebs

Knochenmetastasen, auch ossäre Metastasen genannt, sind bösartige sekundäre Knochentumore, die durch die Absiedlung (Metastasieren oder ugs. „Streuen“) von Krebszellen des Primärtumors aus der Prostata entstehen. Metastasen eines Primärtumors, beim Mann am häufigsten von Prostatakrebs,  sind die häufigste Form von Knochenkrebs. Auch wenn die Prostata chirurgisch entfernt und/oder bestrahlt wurde, können sich bereits Metastasen gebildet haben.

Ist der Prostatakrebs im Stadium der Metastasenbildung, sinkt die statistische Lebenserwartung stark: Ein Richtwert sind eine 5-Jahres Überlebensrate von rund 30%. Für den einzelnen Patienten sagt dieser Mittelwert natürlich wenig aus: Die tatsächliche Überlebenszeit hängt von vielen individuellen Faktoren ab, u.a. die Behandlungsstrategie und die Fähigkeit des Immunsystems, den Krebs in Schach zu halten. Dabei haben neuere Studien gezeigt, daß eine konsequenten Tumormassenreduktion, d.h. die selektive Zerstörung möglichst vieler Metastasen, mit den längsten Überlebenszeiten korreliert. Veraltet ist hingegen das Konzept, daß bei metastasierten Krebserkrankungen nur noch eine systemische (d.h. den ganzen Körper betreffende) Hormon- und/oder Chemotherapie angewendet wird.

Genau wie beim Prostatakrebs im Frühstadium sind auch beim metastasiertem Prostatakrebs eine präzise Diagnostik zum exakten Beurteilung aller Krebsherde und der gezielte Einsatz der modernsten zur Verfügung stehenden Technologien und besten Therapien entscheidend für den Erfolg.

Diagnostik von Knochenmetastasen: Der PSA-Wert, die MRT und die PSMA-PET

Symptome von Knochenmetastasen (Knochenkrebs) sind:

  • Knochenschmerz
  • Geschwächte Knochen, erhöhte Bruchgefahr
  • Wirbelsäulenkompressionen und damit einhergehende Rückenschmerzen und ggf. Schwäche oder Taubheit in Extremitäten
  • Hohe Kalziumspiegel in den Blutwerten
  • Steifheit oder Schmerzen in der Hüfte oder Rücken
  • Vor erfolgter Behandlung der Prostata selber: Üblicherweise sehr hohe PSA Werte (>20ng/ml)
  • Nach Behandlung der Prostata (Entfernung der Prostata und/oder antihormonelle Therapie): Wiederanstieg des PSA wertes auf über 0.

Trotz Prostatakrebs-Screening wird der Prostatakrebs auch heute gelegentlich erst entdeckt, wenn bereits Knochenmetastasen vorliegen. Der Grund dafür ist einfach: Prostatakrebs an sich verursacht zunächst keinerlei Schmerzen und nur selten Probleme beim Wasserlassen oder Blut im Urin. So kann ein Prostatakrebs mitunter Jahrzehnte unbemerkt wachsen, bis er dann zufällig entdeckt wird, nachdem sich schon Metastasen gebildet haben. Erst die knöchernen Metastasen machen Probleme und verursachen Schmerzen.

Bei entsprechenden Symptomen ist eine sofortige, präzise Diagnostik essenziell. Obwohl auch heute noch Ultraschall und Knochenszinitgramm für das sogenannte Re-Staging eingesetzt werden, sind diese Untersuchungen überholt. Die mulitparameterische MRT der Prostata,  Ganzkörper-MRT und dem PSMA-PET (prostataspezifisches Membranantigen Positronen-Emissions-Tomographie) sind wesentliche genauer und können Krebsherde früher nachweisen und sicherer von gutartigen Veränderungen unterscheiden. Damit liefern MRT und PET die Grundlage für moderne, auf den Krebs fokussierte Therapien wie die Irreversible Elektroporation (IRE, NanoKnife®) und Elektrochemotherapie (ECT).

IRE und Elektrochemotherapie (ECT): Neue Methode zur Behandlung von Knochenmetastasen ohne Bestrahlung und Operation

Die zur Behandlung von Knochenmetastasen am häufigsten angewandte Therapieform ist die Bestrahlung (Strahlentherapie). Auf Grund der hohen Strahlendosen (bis zu 60 Gy, der 30.000-fachen natürlichen jährlichen Strahlenbelastung) kommt es dabei jedoch unvermeidbar zur Schädigung von gesunden Geweben: Die ionisierenden Strahlen führen zu Schäden am Genom der betroffenen Zellen und damit zu chronischen Entzündungen und Vernarbungen; auch die natürliche Heilungsfähigkeit strahlengeschädigter Gewebe ist strak reduziert, so daß Knochen leichter brechen und schlechter heilen und Operationen im Strahlengebiet stark eingeschränkt sind. Auch ist eine Bestrahlung meist nicht wiederholbar, da höhere Dosen als 60 Gy zu einem Gewebeuntergang (Nekrose) führen.

Müssen dennoch Strahlentherapien durchgeführt werden, z.B. bei Patienten, die auf Grund eines schlechten Gesundheitszustandes nicht narkosefähig, sollten neuere und gezieltere strahlenchirurgische Methoden, z.B. mit dem Cyberknife oder der Protonentherapie in Betracht gezogen werden.

Mit der Irreversiblen Elektroporation (IRE, NanoKnife®) und der Elektrochemotherapie (ECT) ist es nun möglich, Knochenkrebs schonend zu behandeln – mit nur minimalen Nebenwirkungen. Dabei werden unter MRT und CT Steuerung feine Nadeln minimal-invasiv in den Knochen eingebracht und mittels neuer Generatoren ultrakurz sehr starke elektrische Felder (Spannung) angelegt. Dadurch wird eine eine reversible Elektroporation (RE) oder Irreversible Elektroporation (IRE) der Zellmembranen auslöst. Im Detail beschreiben wir dies hier.

Bei Elektroporation entstehen in den Zellen im Behandlungsfeld für kurze Zeit viele kleine Poren (nanometer große Löcher) in den Zellwänden, die diese für Moleküle durchlässig machen, die im Normalfall die Zellmembran nicht passieren können (Abbildung 2). Wird nun während der Phase der Porenbildung ein ansonsten nur schlecht in Zellen eindringendes Chemotherapeutikum injiziert (z.B. Bleomycin), kann dieses im Behandlungsfeld stark vermehrt in die Zellen aufgenommen werden. Dabei muss das Chemotherapeutikum nur einmalig und nur in einer geringen Dosis appliziert werden. Bleomycin verursacht unter diesen Bedingungen in gesunden Zellen keine wesentlichen Schäden. In Krebszellen wirkt Bleomycin jedoch besonders stark, da das Chemotherapeutikum die DNA angreift, die nur während der Zellteilung zugänglich ist. Krebszellen haben eine bedeutend höhere Zellteilungsrate als gesunde Zellen. Das Chemotherapeutikum, durch die Elektroporation 1.000 – 10.000fach wirksamer, tötet deshalb primär Krebszellen (Krebszellenselektivität).

 

 

Abbildung 2: Das linke Bild zeigt die Einbringung der Elektroden durch die Haut in den betroffenen Knochen. Typischer weise werden unter Vollnarkose 2-10 Nadeln Computer gesteuert eingebracht, je nach Größe der und Lokalisation der Metastase. Das rechte Schema zeigt den Ablauf der ECT: Nach der intravenösen Injektion des Chemotherapeutikums kann dies zunächst nicht in die Zellen eindringen. Durch die elektrischen Pulse werden Poren in den Zellwänden erzeugt, die das Eindringen des Chemotherapeutikums in die Zelle ermöglichen. Nach Ende der Elektroporation verschließen sich die Poren wieder, das Chemotherapeutikum bleibt in der Zelle gefangen und tötet diese bei der nächsten Teilung (Mitose) ab. 2

 

Die Anwendung der IRE und ECT geht nicht einher mit einer Erhöhung der Temperatur im Gewebe oder der Denaturierung von Proteinen. Da die Effekte ausschließlich auf die Formatierung der Zellmembran und nicht auf die extrazelluläre Matrix beruhen, ist dadurch eine komplette Erholung des umliegenden Gewebes möglich. Die strukturelle Integrität des Knochens bleibt dabei zu allen Zeiten erhalten, was die Behandlung zu einem für den Knochen sehr schonenden Verfahren macht (siehe Abbildung 3).

Innerhalb des nächsten Monats steigt die osteogene Aktivität des Knochens in der Behandlungszone, wodurch die normale Knochenstruktur wiederhergestellt wird.

 

Abbildung 3: Mikrotomographische Aufnahmen von behandelten Knochenmetastasen: Control = keine Metastasen; MET = unbehandelte Knochenmetastasen; MET + Bleo = Knochenmetastasen behandelt mit mehrfach i.v. Bleomycin; MET + EP = Knochenmetastasen behandelt mit Elektroporation; ECT = Knochenmetastasen behandelt mittels Elektrochemotherapie. Während die Behandlung der osteolytischen Läsionen mittels Bleomycin und EP allein Knochenschäden verursachen bzw. unwirksam ist, ist bei der Behandlung mittels ECT keine Schädigung erkennbar, bei vollständiger Entfernung der Metastasen. 3

 

 

 

Die Behandlung ist einmalig und ist innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen und erfordert nur eine Übernachtung in der Klinik. Aufgrund der minimalen Invasivität können Patienten bereits am nächsten Tag beschwerdefrei in den Alltag zurückzukehren.

Präziser Eingriff statt großflächige Bestrahlung: Die Kombination von CT, virtuelle Systeme sowie MRT erlauben zuverlässige Diagnostik und präzise Behandlung von Knochenmetastasen.

Die gesamte Medizin bewegt sich hin zu immer selektiveren, biologischeren und schonenderen Methoden. Die neunen gepulst elektrischen Feld Verfahren (Pulsed Electric Field, kurz PEFs) wie Irreversible Elektroporation (IRE, NanoKnife®) und Elektrochemotherapie (ECT) stellen aktuell eine neue Spitze an Präzision, Effektivität und Selektivität da. Komplett Computergestützt und mit modernen Bildgebungsmethoden wie MRT und CT geplant und durchgeführt erlauben sie maximale Präzision für ein weites Spektrum an Krebserkrankungen – komplett ohne Strahlung, Verbrennen oder Operation.

 

Cliniporator

IGEA Cliniporator Vitae System.

System neuster Generation zum erzeugen gepulster elekrischer Felder.

Cascination CAS OneCascination CAS ONE infratorot VR-Comuter guidance system. 

Computer Prostatakrebs Behandlung mit IRE im CT small

CT gesteuerte behandung einer Kochenmetastase im Prostata-Center.

Aquillon prime

Thoshiba Aquillion Prime Computer Tomograph (CT)

 

 

Immuneffekte ausnutzen: Neue Möglichkeiten beim Kastrationsresistenten Prostakarzinom (CRPC) durch Kombination von Therapien

Die Elektrochemotherapie und die Irreversible Elektroporation (IRE, NanoKnife®) lösen beide starke sekundäre immunologische Effekte aus. Diese können synergetisch genutzt werden mit Immuntherapien, beispielsweise Monoklonaren Antikörpern. Mehr zu diesem neuen vielversprechenden Konzept und dessen Anwendung im Prostata Center finden Sie hier 

 

Lokale Therapien, Antihormonelle Therapien und Immuntherapien – Im Prostata-Center optimal beraten

Selten kann ein metastasiertes Prostatakarzinom durch einen einzelnen Eingriff oder Bestrahlung geheilt werden. Für das Erreichen maximaler Tumorkontrolle mit minimalen Lebensqualität Einbußen ist also eine begleitete Therapie notwendig welches optimal alle zur Verfügung stehenden Methoden berücksichtigt: Lokale Tumorentfernung, Antihormonelle Therapie aber auch Strahlentherapie, Chemotherapie und Immuntherapie. Um dies optimal zu steuern sind neben den unterschiedlichen ärztlichen Spezialisierungen moderne Diagnostik mittels neuer Tumormarker sowie optimaler Bildgebender Methoden Voraussetzung. Nur im Prostata-Center finden Sie Fachgebiet übergreifendes Team alle diese Voraussetzung in einem spezialisierten Zentrum.

Egal, für welchen Therapieweg Sie sich entscheiden: Wir informieren Sie über alle Möglichkeiten, die Ihnen zur Verfügung stehen. Hier finden Sie unseren Kontakt.

 

 

Referenzen:

1. Li, Bob T., Matthew H. Wong, and Nick Pavlakis. "Treatment and Prevention of Bone Metastases from Breast Cancer: A Comprehensive Review of Evidence for Clinical Practice." Journal of Clinical Medicine 3.1 (2014): 1-24.

2. Haberl, S., Frey, W., & Rubinsky, B. (2013). Cell Membrane Electroporation — Part 2: The Applications. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 29(1), 29–37.

3. Fini, M., Salamanna, F., Parrilli, A., Martini, L., Cadossi, M., Maglio, M., & Borsari, V. (2013). Electrochemotherapy is effective in the treatment of rat bone metastases. Clinical & Experimental Metastasis, 30, 1033–45.

4. Fini, M., Tschon, M., Ronchetti, M., Cavani, F., Bianchi, G., Mercuri, M., … Cadossi, R. (2010). Ablation of bone cells by electroporation. Journal of Bone & Joint Surgery, 92, 1614–1620. https://doi.org/10.1302/0301-620X.92B11.24664

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Professor Stehling

Michael Stehling

 

Prof. Dr. med. Dr. phil. Dr. med. habil. Michael K. Stehling - University Professor of Radiology, Jerusalem University Visiting Scholar, University of California in Berkeley, Privatdozent an der LMU München

 

Prof. Stehling war wissenschaftlicher Mitarbeiter von Sir Peter Mansfield, der 2003 für die Entwicklung der Magnetresonanztomographie mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde. Seit 2010 leitet Prof. Stehling das auf moderne Diagnostik und minimal invasive Therapieverfahren spezialisierte Prostata-Center in Frankfurt am Main/Offenbach.

Dr. med. Stefan Zapf

Stefan Zapf

 

Dr. med. Stefan Zapf studierte Biologe und Humanmedizin an der Universität in Mainz. Hier war er nach der Facharztausbildung sowohl in der diagnostischen und interventionellen Radiologie, als auch in der Strahlentherapie in leitender Position tätig. Seit 2005 leitet er die interventionelle Radiologie des Institutes für Bildgebende Diagnostik und des Prostata-Centers. Zusammen mit Prof. Stehling führte er weltweit die meisten erfolgreichen Interventionen mit gepulsten E-Feld Verfahren durch.

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